碘[131I]美妥昔單抗注射液

碘[131I]美妥昔單抗注射液，用於治療不能手術切除或術後復發的原發性肝癌，以及不適宜作動脈導管化學栓塞（TACE）或經TACE治療後無效、復發的晚期肝癌患者。

基本介紹

• 藥品名稱：碘[131I]美妥昔單抗注射液
• 外文名稱：Iodine131I Metuximab Injection
• 是否處方藥：處方藥
• 主要適用症：詳見下文
• 用法用量：詳見下文
• 不良反應：詳見下文
• 主要用藥禁忌：詳見下文
• 藥品類型：其他腫瘤用藥及支持療法
• 規格：5mg/瓶

成份：

碘[131I]美妥昔單抗
分子量：非還原條件下美妥昔單抗分子量96,000~110,000

性狀：

碘[131I]美妥昔單抗皮試製劑為白色疏鬆塊狀固體；
碘[131I]美妥昔單抗注射液為無色澄明液體。

適應症

不能手術切除或術後復發的原發性肝癌，以及不適宜作動脈導管化學栓塞（TACE）或經TACE治療後無效、復發的晚期肝癌患者。

本品適應症定位的依據是103例無對照開放II期臨床研究結果，該研究顯示本品對晚期原發性肝癌的控制率（CR+PR+MR+SD）超過80%。根據臨床經驗，一般晚期肝癌發展很快，其穩定期極少能超過一個月，由此判斷本品對晚期肝癌是有一定療效的。故推薦本品試用於不能手術切除或術後復發的原發性肝癌，以及不適宜TACE或經TACE治療後無效、復發的晚期肝癌患者。

尚未進行大規模的隨機對照臨床研究。另外，該II臨床研究僅考察了單獨使用本品1～2次的療效，對於2次以上以及與其他治療方法聯合使用的療效未予以考察。尚需進行大規模隨機對照的臨床研究，進一步評價本品的確切療效。

規格

1人份/盒

用法用量

1 給藥方法：

1.1 封閉甲狀腺：治療前3天開始口服Lugol氏液，0.5mL/次，每日3次，連續10天。

1.2 皮試：用藥前，需先進行皮試，陰性者方可使用。

方法：取皮試製劑1瓶，加入生理鹽水1mL溶解後，抽取溶解液0.1mL，前臂皮內注射，15min後觀察結果，注射點皮丘紅暈直徑 0.5cm或其周圍出現偽足者為陽性。

1.3 經肝動脈插管達固有動脈或腫瘤供血動脈後注入指定劑量的碘[131I]美妥昔單抗注射液，5～10min內完成注射，立即用0.9%生理鹽水10mL沖洗插管，以確保治療藥物全部進入。

2 用量： 碘[131I]的用量按病人體重計算，一般推薦劑量為27.75 MBq/kg（0.75mCi/kg），每次用藥時間至少間隔4周以上。

I期臨床耐受性研究中，29例原發性肝癌患者給予9.25 MBq/kg、18.5 MBq/kg、27.75 MBq/kg和37 MBq/kg四個劑量，結果患者在最大劑量37 MBq/kg時仍可耐受。II期無對照開放的臨床研究用藥劑量：如腫瘤直徑小於8cm，則用藥劑量為27.75MBq/kg；腫瘤直徑大於8cm時，用藥劑量為37MBq/kg。用藥周期為28天，若患者病情穩定或部分緩解，且全身情況允許，則增加一次用藥。

本品最佳用藥次數尚不明確。已完成的II期臨床研究結果表明，多數患者第二周期時在瘤體縮小方面與第一周期相比未見明顯變化。第一周期和第二周期的核素顯像、AFP定性變化、KPS評分也基本一致。

不良反應

在29例原發性肝癌患者進行的I期臨床耐受性研究，分別給予本品9.25MBq/kg、18.5MBq/kg、27.75MBq/kg、37MBq/kg四個劑量。

在整個試驗中，未見因嚴重不良事件而中止試驗者、未見過敏、發熱、寒戰、乏力等。受試者體重與基線比較有所下降，差異有統計學意義。血液學檢查顯示，隨劑量的增加，血液學毒性略有增加，個別病例在給藥後一度達到WHO III級毒性，但28天時均恢復到正常或I級水平。肝功能檢查其毒性也隨劑量增加而有所增加，以37MBq/kg最為明顯。本品對腎臟功能未見明顯影響。對甲狀腺功能檢查顯示，在用藥前3天到用藥後7天使用Lugol氏液封閉甲狀腺的前提下，藥物對甲狀腺功能的影響並不十分明顯。對於血電解質檢查、心肌酶譜檢查均未發現藥物的明顯影響。對於患者的免疫功能檢查發現，用藥後患者的免疫功能有明顯好轉，表現為CD4、CD3、CD8較用藥前明顯上升，且有顯著性差異。

在103例原發性肝癌患者中進行的II期臨床研究中，觀察到主要不良反應為PLT減少（25.24%）、ALT升高（21.36%）、AST升高（21.36%）、WBC降低（18.45%）、直接膽紅素升高（14.56%）、血紅蛋白減低（13.59%）、中性粒細胞減少（8.74%）、蛋白尿（8.74%）、總膽紅素升高（8.74%）、HAMA反應（3.88%）、體溫升高（2.91%）。該臨床研究中僅考察了單獨使用本品1～2次的安全性，對於2次以上以及與其他治療方法聯合使用的安全性未予以考察。

尚缺乏大規模的隨機對照臨床研究安全性數據。

禁忌

1 對本品以及成分過敏者，HAMA反應陽性者，曾用過鼠源性抗體者。

2 不能耐受甲狀腺封閉藥物的患者。

注意事項

1 本品必須在具有相關資質條件的醫院由有經驗的醫師使用。

2 應嚴格按照本說明書中推薦的適應症和用法用量範圍使用本品，不得隨意更改適應症和用法用量。 3 本品使用過程應嚴格按照GB/8703-88《輻射防護規定》有關條款進行：

3.1放射防護原則 放射性藥品在使用過程中除注意公眾防護外，還應注意工作人員本身的防護，儘量減少對工作人員的輻射劑量，防止污染環境。

3.1.1減少不必要的接觸射線的時間，每次受到輻射劑量的大小與接觸時間成正比，接觸時間愈長，受到輻射劑量愈大，所以應儘量縮短操作過程，減少與放射性藥品接觸時間，是個人防護重要的一環。

3.1.2增大與放射性藥品源的距離，輻射劑量與距離平方成正比。增大操作人員與放射源間的距離，可以大大減少操作人員的輻射劑量。

3.1.3採用適當的禁止。

3.2保管制度

3.2.1本品應由專人負責保管

3.2.2建立使用登記表冊，認真填寫，永久保存。

3.2.3應認真核對名稱、標記日期、放射性濃度、容器號等，注意檢查容器是否有破損、滲漏，做好使用登記。貯存藥品容器應貼好標籤。

3.2.4本品經標記後應存放在鉛容器內，置於貯源室的貯源櫃內，由專人負責保管，嚴防丟失。

3.2.5若發現本品標記後出現丟失，應立即追查去向，並報告上級機關。

3.2.6在本品用於病人前，應對藥品名稱、標記日期、放射性濃度進行嚴格核對，特別是在同一時間給幾個病人使用時，應仔細核對病人姓名及給藥劑量。

3.3 防護注意事項

3.3.1醫護人員應有高度的工作責任心，應熟悉和掌握有關碘[131I]防護的基本知識並嚴格遵守放射性藥品的登記、保管、使用制度。

3.3.2放射性污染的用品須放置於有防護禁止的容器中進行衰變後處理。

3.3.3碘[131I]美妥昔單抗注射液應置於鉛制容器中運送。

3.4 意外事故的處理 發生意外事故（放射性藥品的撒、漏等）應及時封閉被污染的現場和迅速切斷污染的來源，防止事故的擴大，對受污染人員及時採取必要的去污措施，若污染嚴重須報告上級有關部門和領導；若發生放射性藥品源丟失或被盜，應立即追查去向並向主管部門報告。

3.5 放射性廢物的處理 主要採用放置法。被放射性藥物污染的固體物質應存在固定的指定地點並採用適當的禁止物加以防護，待其自然衰變後，當做非放射性廢物處理即可。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

不推薦孕婦及哺乳期婦女使用。碘[131I]可能損傷胎兒的甲狀腺，有文獻表明放射性碘可能通過臍帶對嬰兒造成嚴重的不可逆的甲狀腺機能減退。

兒童用藥：

尚缺乏本品用於兒童的安全有效性方面的研究，不推薦兒童使用。

老年用藥：

尚缺乏本品用於老年患者的安全有效性方面的研究。

藥物相互作用：

尚不明確。

藥理毒理：

1.毒理研究
重複給藥毒性：
大鼠腹腔注射碘[131I]美妥昔單抗注射液0.5、1.5和5.0mCi/只，每10天給藥1次，連續1個月。研究結果顯示：本品低劑量組動物無明顯毒性反應發生。中劑量組動物除體重有所降低、ALT單項升高外無明顯毒性反應發生。高劑量組動物體重降低、白細胞總數下降，肝功能指標如ALT、AST升高，肝細胞有輕微病變。結果提示本品的無毒性反應劑量<0.5mCi/200g(按體表面積折算，相當於人用劑量為0.40mCi/kg)，基本無毒反應劑量<1.5mCi/200g(按體表面積折算，相當於人用劑量為1.24mCi/kg)。
2.藥理作用
本品是一種用於導向放射治療肝癌的碘[131I]標記的新型單抗。美妥昔單抗――HAb18 F(ab’)2可與分布在肝癌細胞膜蛋白中的HAb18G抗原結合，將其荷載的放射性碘[131I]輸送到腫瘤部位，從而產生抗腫瘤作用。
【臨床研究】
本品目前僅完成1項無對照開放的II期臨床研究。由四川大學華西醫院負責，和四川省腫瘤醫院、西安交通大學第一醫院、陝西省腫瘤防治研究所共同完成。在103例不能手術的原發性肝細胞肝癌初治和經治患者中進行，其中包括I－II期患者8例，III期14例，IV期81例。
試驗設計用藥劑量為：採用單藥治療。經肝動脈插管給藥。如腫瘤直徑小於8cm，則用藥劑量為27.75 MBq/kg；腫瘤直徑大於8cm時，用藥劑量為37 MBq/kg。用藥周期為28天，若患者病情穩定或部分緩解，且全身情況允許，則增加一次用藥。
療效評價包括腫瘤縮小率、碘[131I]美妥昔單抗顯像、腫瘤標誌物（AFP）變化、KPS評分、生存情況追蹤等。其中按腫瘤對藥物的反應觀察CR、PR、MR、SD、PD，並以此計算臨床緩解率（CR+PR）、臨床控制率（CR+PR+MR+SD），對有效病例四周后覆核療效。
結果，少數患者使用本品後，肝臟腫瘤有所縮小。大多數患者（77/103）在用藥周期內處於穩定狀態。具體如下：
經過第一周期治療，103例受試者CR0例、PR5例、MR11例、SD66例、PD21例。臨床緩解率（CR+PR）為4.85%，臨床控制率（CR+PR+MR+SD）為79.61%；第二周期73例患者完成了治療，臨床緩解率（CR+PR）為8.22%，臨床控制率（CR+PR+MR+SD）為86.30%。除6例原SD患者變為PD外，多數患者療效等級未見明顯變化，少數患者較第一周期療效提高。根據治療前瘤體大小進行分析，結果提示無論是一周期治療還是兩周期治療均反應出小腫瘤的療效好於大腫瘤的趨勢，但差異無統計學意義。腫瘤分期與療效的關係分析顯示，早期肝癌臨床效果較好，分期晚則預後差。
截止到2003年12月31日，103例肝癌患者共追蹤了69例。由於未追蹤到所有病例生存情況，尚不能對本品的遠期療效進行評價。
本研究中同時觀察了碘[131I]美妥昔單抗顯像、腫瘤標誌物（AFP）變化、KPS評分等，鑒於這些不是直接反映本品臨床療效的指標，在此不詳細列出。

藥代動力學：

在24例原發性肝癌患者中進行了本品藥代動力學研究，經肝動脈插管注入本品18.5MBq/kg、27.75MBq/kg和37.0 MBq/kg劑量，5～10min內給藥完畢，結果顯示本品代謝符合二室模型，所獲得的藥代動力學參數如下：

代謝產物主要以游離碘[131I]的形式通過腎臟排泄，注入本品後120小時內尿液的放射性占注入劑量的47.70～51.16%。生物學分布研究顯示，碘[131I]美妥昔單抗明顯被肝癌組織攝取，早期主要濃聚於肝癌組織及肝中，體內其他組織的濃聚甚少；隨著時間的延長，肝癌組織的放射性濃聚持續增強，而肝臟攝取的放射性逐漸減少；在顯像期間(8天)，除肝外的其他正常組織的T/NT值為1.04～3.79，而肝臟的T/NT值隨時間推延而增加，至第8天時為1.09。

貯藏：

碘[131I]美妥昔單抗皮試製劑
碘[131I]美妥昔單抗皮試製劑存放於2～8℃，避光，過期後勿用。
碘[131I]美妥昔單抗注射液
碘[131I]美妥昔單抗注射液置鉛容器內，低溫冷凍密封保存，鉛容器表面輻射水平應符合規定。

有效期：

碘[131I]美妥昔單抗皮試製劑有效期為24個月。
碘[131I]美妥昔單抗注射液有效期為48小時。

批准文號

國藥準字S20060064 （碘[131I]美妥昔單抗注射液）
國藥準字S20060065 （碘[131I]美妥昔單抗皮試製劑）